CoTox：基于思维链的分子毒性推理与预测

药物毒性仍然是药物开发中的一个主要挑战。最近的机器学习模型改进了计算机毒性预测，但它们对带注释数据的依赖以及缺乏可解释性限制了它们的应用。这限制了它们捕获由复杂生物机制驱动的器官特异性毒性的能力。大型语言模型（LLMs）通过逐步推理和文本数据整合提供了一个有前途的替代方案，但之前的方法缺乏生物学背景和透明的原理。为了解决这个问题，我们提出了 CoTox，一个新颖的框架，它将 LLM 与思维链（CoT）推理相结合，用于多毒性预测。CoTox 结合了化学结构数据、生物通路和基因本体论（GO）术语，通过逐步推理生成可解释的毒性预测。使用 GPT-4o，我们发现 CoTox 优于传统的机器学习和深度学习模型。我们进一步检查了它在各种 LLM 中的性能，以确定 CoTox 何时最有效。此外，我们发现用 IUPAC 名称表示化学结构，这比 SMILES 更容易让 LLM 理解，增强了模型的推理能力并提高了预测性能。为了证明其在药物开发中的实际效用，我们模拟了用药物处理相关细胞类型，并将由此产生的生物背景整合到 CoTox 框架中。这种方法使 CoTox 能够生成与生理反应一致的毒性预测，如案例研究所示。这一结果突出了基于 LLM 的框架在提高可解释性和支持早期药物安全评估方面的潜力。这项工作中使用到的代码和提示可在 https://github.com/dmis-lab/CoTox 获得。